疑难病杂志社

关键词：肌病睑下垂基因突变

孙丹,王显飞,冯志松,黄旻

 

患者,女,34岁,因“腹痛2个月,加重2 d”于2020年8月21日入院。入院前2个月无明显诱因出现中上腹持续性疼痛,当地医院对症治疗后症状减轻。入院前2 d,患者自觉腹痛加重,疼痛由中上腹进展至全腹,持续性疼痛,阵发性加重,伴反酸,进食后加重,排气或排便后有所缓解。10年前因急性阑尾炎行阑尾切除术,8年前因妊娠合并急性胰腺炎终止妊娠,3年前因听力下降诊断线粒体脑肌病,长期服用辅酶Q10、维生素及精氨酸治疗。查体:身高155 cm,体质量35 kg,BMI 14.57 kg/m2。上睑下垂,听力明显降低。心肺未见异常。腹部平软,未见腹壁静脉曲张,未见胃肠型及蠕动波,全腹压痛,无反跳痛及肌紧张,未触及腹部包块,Murphy征阴性,肝区及肾区无叩击痛。肠鸣音正常。神经系统查体无明显阳性体征。实验室检查:TG 2.51 mmol/L,Alb 43.7 g/L,Lac 4.3 mmol/L。心电图:窦性心律。胃镜:慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流,胃多发息肉。肠镜:未见异常。消化道造影:胃蠕动、排空功能减弱,食管及小肠未见确切器质性病变。全腹增强CT:腹部肠区堆积,肠管内见较多肠内容物影,中下腹肠管内轻度积液积气改变,脂肪肝。头颅MR:双侧大脑半球、小脑半球及脑干可见斑片状、片状异常信号影,病变分布较对称,主要累及白质区,T1WI呈等—低信号,T2WI及FALAIR呈高信号,DWI上未见弥散受限。外周血基因测序:染色体号chr22,检测基因TYMP,变体:NM-001113756,核苷酸改变:131G>C(外显子1),氨基酸改变:P.R44P。基因型为纯合型,其父和其母均为杂合型。遂诊断为线粒体神经胃肠型脑肌病,嘱患者进食高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食,继续服用辅酶Q10及维生素,加用多潘立酮促进胃肠蠕动,并请营养科会诊进行饮食指导。治疗后患者诉腹痛较入院时缓解,予以出院。后期电话随访患者仍存在反复腹痛症状。

 

讨 论线粒体病是由于细胞核DNA或线粒体DNA异常而导致的多系统疾病,多数患者表现为骨骼肌、心肌和中枢神经系统损害,其他系统如胃肠道和周围神经系统也可受累[1]:如果主要为骨骼肌受累称为线粒体肌病;如果病变累及骨骼肌及中枢神经系统,称为线粒体脑肌病[2]。线粒体神经胃肠型脑肌病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, MNGIE)是一种特殊的线粒体脑肌病[3],本病罕见,具体发病率不详,主要临床表现包括:胃肠道运动障碍、恶病质、上睑下垂、周围神经病和脑白质病等[4-5]。该病由Okamura等[6]在1976年首次提出,Hirano在1994年将其命名为线粒体神经胃肠型脑肌病并于1998年确定其致病基因位于染色体22q13.32[7-8],随后,Nishino进一步明确该病由TYMP基因突变所致[9]。

 

线粒体神经胃肠型脑肌病是与TYMP基因突变有关的常染色体隐性遗传疾病。TYMP基因突变会导致脱氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase, TP)缺乏或活性降低,从而损害线粒体DNA的合成,导致消化系统、脑和周围神经系统的功能障碍。其主要临床表现有:消化系统症状:腹痛、慢性腹泻、恶心、吞咽困难、食欲下降、体质量降低、早饱等;眼部症状:眼外肌麻痹、上睑下垂、视神经萎缩等;耳部症状:听力下降;中枢神经系统症状:记忆力缺陷、脑白质病变等;周围神经病变:麻木及感觉异常;其他症状如心肌病及身材矮小等[10]。大多数患者以消化道表现为主要症状,但也有部分患者以听力下降为首发症状[11]。

 

在临床工作中,当患者存在恶病质、其他原因无法解释的胃肠道动力障碍、胃肠道扩张、上睑下垂、听力下降、脑白质病变等症状时即需考虑本病。实验室检查可能出现血清乳酸增高、高三酰甘油血症,头颅磁共振、肌肉活检及小肠活检有助于诊断及鉴别诊断。TYMP基因检查有助于明确诊断,在TYMP基因检查中,若发现未知的TYMP基因突变需进一步检测TP活性;若发现已知可造成本病的TYMP基因突变可诊断该病[12]。既往国内有线粒体神经胃肠型脑肌病患者与本例患者存在相同的基因突变[13],结合患者的症状、查体及病史,可明确诊断线粒体神经胃肠型脑肌病。

 

线粒体神经胃肠型脑肌病的治疗措施包括:避免过量运动,避免极冷极热的环境,以及避免服用影响线粒体功能的药物;血液透析、腹膜透析、TP-红细胞载体、血小板输注等对本病有短期疗效,但治疗的长期效果还有待进一步观察;造血干细胞移植虽然有长期效果,但却有高并发症与高病死率的风险,限制了其在临床中的应用[12]。

 

本病罕见且缺乏特异有效的治疗方案,预后差,平均生存年龄仅35～37岁,本病例虽出院时症状有所好转,但仍需密切随访其症状变化情况。